La exposición a pesticidas se ha relacionado con el cáncer de mama.
•
La exposición ocupacional es la forma más grave de contaminación por pesticidas.
•
Pocos estudios se centran en la exposición ocupacional a pesticidas y el riesgo de cáncer de mama.
Abstracto
La exposición a pesticidas se está convirtiendo en un factor de riesgo para diversas enfermedades humanas. El cáncer de mama (CM) es una enfermedad multifactorial con factores de riesgo genéticos y no genéticos conocidos. La mayoría de los casos de CM son atribuibles a factores de riesgo no genéticos, y los antecedentes de exposición ambiental adversa desempeñan un papel importante. La exposición a pesticidas puede ocurrir en niveles más altos en las poblaciones femeninas que participan en actividades rurales, como la pulverización de pesticidas en el campo, la manipulación sin protección de pesticidas en el hogar y el lavado de ropa contaminada. La exposición también puede ser significativa en el agua potable de ciertas poblaciones. Aquí, revisamos la literatura sobre la exposición de las mujeres a pesticidas y el riesgo de CM. Resumimos los principales vínculos entre la exposición a pesticidas y el CM y analizamos el papel de la dosis y el contexto de exposición, así como los posibles mecanismos de toxicidad. En general, los informes revisados aquí han documentado asociaciones más fuertes entre niveles más altos de exposición y riesgo de CM, incluida la documentación de exposición directa y aguda a pesticidas en ciertas poblaciones femeninas. Sin embargo, las discrepancias entre los estudios con respecto a la dosis y el modo de exposición pueden dar lugar a malentendidos sobre los riesgos que plantea la exposición a pesticidas. Entre los mecanismos plausibles que vinculan los pesticidas con el riesgo de cáncer de mama se incluyen sus efectos como disruptores endocrinos , así como sus funciones como agentes genotóxicos y moduladores del epigenoma . Además de establecer vínculos entre la exposición a pesticidas y el cáncer de mama, la literatura también destaca la necesidad crítica de comprender las vías y dosis de exposición de las mujeres a los pesticidas y las asociaciones y mecanismos específicos que son determinantes de la etiología y el pronóstico de la enfermedad.
Resumen gráfico
Las mujeres de las regiones rurales corren el riesgo de exponerse a los plaguicidas debido a la descontaminación de los equipos, el lavado de ropa sin protección, la dispersión de plaguicidas, la pulverización de productos químicos en el campo y otras vías de exposición en el hogar. Los plaguicidas pueden actuar sobre las células de las glándulas mamarias de forma directa e indirecta, aumentando el riesgo de desarrollar cáncer de mama.
El cáncer de mama (CM) es el cáncer más diagnosticado en mujeres en todo el mundo ( UICC, nd ). Tanto los factores de riesgo genéticos como los no genéticos ( Hong y Xu, 2022 ) influyen en esta enfermedad multifactorial . En las últimas dos décadas, la incidencia del CM ha aumentado aproximadamente un 0,5 % al año ( Siegel et al., 2023 ), pero las razones de este aumento constante siguen sin estar claras. En general, el CM sigue siendo un importante desafío para la salud pública mundial a pesar de los avances significativos en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad.
Sólo una pequeña proporción de los casos de cáncer de mama se pueden explicar por factores genéticos conocidos . Sobre esta base, sigue existiendo una gran preocupación con respecto al papel de las exposiciones ambientales como factor de riesgo que contribuye al cáncer de mama. La exposición crónica a contaminantes potencialmente cancerígenos se ha vinculado al riesgo de cáncer de mama en todo el mundo, y los pesticidas también han llamado la atención.
Existe un esfuerzo global para restringir la exposición humana a los pesticidas debido a sus probadas propiedades disruptoras endocrinas y potencial mutagénico, que pueden adquirirse por contacto ambiental directo o transmitirse por herencia parental. En este contexto, las mujeres representan un eslabón central en la cadena de exposición a pesticidas. En algunas poblaciones, están bajo contacto continuo con pesticidas en dosis bajas a través de ambientes contaminados ( du Plessis et al., 2023 ), agua potable ( Panis et al., 2022a ) y alimentos ( de Morais et al., 2023 ), o experimentan exposición crónica a altas dosis de pesticidas durante el contacto ocupacional con pesticidas ( Mrema et al., 2017 ).
Aunque la exposición ocupacional femenina a plaguicidas está subnotificada, se espera que sea muy común en las poblaciones que viven en áreas rurales ( Najjar et al., 2022 ; Lado, 1992 ; Rajuladevi, 1992 ; Farnworth et al., 2019 ). La preparación de plaguicidas, la aplicación de plaguicidas, el lavado de ropa contaminada con plaguicidas y la descontaminación de equipos caracterizan las vías intensivas de exposición ( Atinkut Asmare et al., 2022 ) en las mujeres. Es particularmente grave en poblaciones donde la adherencia al equipo de protección personal es baja o cuando la ropa contaminada se mezcla con otra ropa dentro del hogar.
La Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO) ( FAO -Food and Agriculture Organization of the United Nations, nd ) estima que la participación de las mujeres en la agricultura ha aumentado sustancialmente, un fenómeno llamado feminización de la agricultura. Por lo tanto, es probable que la exposición de las mujeres a los plaguicidas continúe aumentando, una tendencia que debe vigilarse y documentarse de cerca y que podría conducir a aumentos esperados e inesperados en la incidencia de enfermedades. Se han documentado altas tasas de incidencia y mortalidad por BC en China, Estados Unidos y Brasil ( Sung et al., 2021 ), los tres países que han liderado el ranking mundial de volumen de comercio de plaguicidas ( Panis et al., 2022b ) durante los últimos años. Estas naciones tienen casi el 25% de la población mundial ( UNFPA – United Nations Population Fund, nd ) y tienen una legislación relativamente permisiva sobre seguridad ambiental, lo que expone a millones de personas a una exposición continua a plaguicidas y potencialmente aumenta el riesgo de enfermedades impulsadas por plaguicidas. Por ejemplo, el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (2017) estima que casi el 40% de los agricultores estadounidenses son mujeres ( USDA – United States Department of Agriculture, nd ). Según el último censo, el número de propiedades rurales administradas por mujeres alcanzó casi 1 millón en Brasil ( EMBRAPA – Empresa Brasielira Agropecuária, 2017 ). En China, la población femenina económicamente activa en la agricultura representa el 76% de la población total ( FAO -Food and Agriculture Organization of the United Nations, nd ). Este panorama destaca la gran cantidad de mujeres expuestas a pesticidas crónicos y potencialmente severos debido a su ocupación en la agricultura, ya sea a través de la aplicación de pesticidas o la exposición a pesticidas dentro del hogar, lo que representa un riesgo considerable de contaminación por pesticidas y desarrollo de enfermedades .
A pesar de los avances en la identificación de los factores de riesgo relacionados con el cáncer de mama, no hay una manera precisa de estimar el riesgo de una mujer de contraer cáncer de mama ( Baltzell y Wrensch, 2005 ). Esto se debe en parte a la falta de evidencia sobre factores de riesgo ambientales potencialmente significativos (es decir, pesticidas) que aún no se comprenden completamente de manera mecánica y para los cuales la exposición está pobremente documentada en ciertos entornos poblacionales. En el caso de los pesticidas, los estudios que abordan la asociación entre la exposición a pesticidas y el riesgo de cáncer de mama se basan principalmente en mujeres que viven en áreas contaminadas o con esposos expuestos que trabajan en la pulverización de pesticidas. Los datos sobre el riesgo de cáncer de mama para las mujeres rurales expuestas directamente a pesticidas debido a su participación en la agricultura son escasos. De manera similar, los estudios en modelos celulares y animales son raros o inexistentes, lo que dificulta aún más nuestra comprensión del riesgo de exposición a pesticidas y el desarrollo de cáncer de mama. En este contexto, esta revisión reunió estudios que informaban la relación entre la exposición femenina directa a pesticidas y el riesgo de cáncer de mama, señalando las fortalezas y limitaciones de estos estudios y describiendo las principales características de la enfermedad asociadas con los hallazgos.
2. Métodos
2.1 . Búsqueda bibliográfica
Esta revisión sistemática se realizó de acuerdo con el protocolo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) ( Page et al., 2021 ) y está registrada en la base de datos International prospective register of systematic reviews (PROSPERO) bajo el registro CRD42024501218. Se realizó una búsqueda bibliográfica de literatura revisada por pares y se utilizaron las bases de datos PubMed , Google Scholar y Scielo. La búsqueda también incluyó el sitio web del Agricultural Health Study. Solo se incluyeron artículos escritos en inglés. Los descriptores fueron “riesgo de cáncer de mama”, “exposición ocupacional” y “pesticida”. Se incluyeron los artículos publicados en dichas bases de datos hasta el 26 de enero de 2023. Las búsquedas no se centraron en ningún pesticida específico.
2.2 . Selección de artículos
El primer filtro de selección fue la lectura de títulos y resúmenes. Se leyeron los textos completos de los artículos seleccionados. Solo se incluyeron manuscritos originales de artículos completos que informaban sobre la exposición a pesticidas de las mujeres y el riesgo de cáncer de mama. También se excluyeron revisiones, metaanálisis, estudios en animales, estudios in vitro , estudios que involucraban exposición mixta (no solo pesticidas), artículos sin resúmenes, estudios que informaban sobre cáncer de mama masculino o estudios en los que los datos femeninos se basaban solo en la exposición del esposo. También se excluyeron los estudios en los que el número de individuos inscritos no estaba claro (control y número de casos). Los posibles sesgos relacionados con los estudios elegibles se analizaron de acuerdo con las limitaciones de cada estudio, como el tamaño de la muestra , las estadísticas de los resultados y los parámetros involucrados.
2.3 . Resultado primario y extracción de datos
En la figura 1 se muestra un flujo de trabajo PRISMA . El resultado primario fue el riesgo de BC. Otros resultados incluyeron el subtipo de BC, la duración e intensidad de la exposición, la distancia de las viviendas a los cultivos, el lavado de ropa contaminada y la aplicación de pesticidas. Para la recopilación de datos, consideramos el diseño y la ubicación del estudio, el tipo de exposición, el número de individuos (n) para los controles y los casos, el cociente de riesgos instantáneos (HR), los intervalos de confianza (IC del 95 %) y los detalles sobre la asociación del riesgo.
Fig. 1. Diagrama de flujo de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA).
3 . Resultados
Se identificaron y seleccionaron un total de 598 artículos para su selección. De ellos, se evaluaron 105 estudios para determinar su elegibilidad. Finalmente, de todos los estudios, se incluyeron aquellos que contenían los criterios de inclusión ( n = 11). La mayoría de los estudios (6/11) eran de EE. UU., dos de Australia y tres de Europa (Grecia, Francia e Italia). El año de publicación varió de 2000 a 2022, y el tamaño de la muestra varió de 128 a 30 145 participantes seleccionados. Los estudios se publicaron en revistas de salud ambiental, epidemiología, salud ocupacional y cáncer.
Los resultados de todos los estudios incluidos se detallan en la Tabla 1. Se proporcionó información sobre el tipo de exposición, número de controles, número de casos, razón de riesgo (HR), intervalo de confianza del 95 % (IC) y hallazgos principales. Se construyó un diagrama de bosque ( Fig. 2 ) para visualizar la distribución de HR de los estudios seleccionados. La información sobre cada estudio se describe a continuación.
Tabla 1. Datos de los estudios incluidos sobre el tipo de exposición, número de personas inscritas, razones de riesgo, intervalos de confianza y asociaciones específicas de riesgo de cáncer de mama. Las asociaciones significativas se destacan en negrita.
Primer autor y año de publicación
Tipo de exposición
Número de controles
Número de casos
HORA
Celda vacía
Asociación IC del 95 %
Duel y otros.
Vivir en granjas
790
862
1.8
1.1–2.8
Mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que informaron haber estado en los campos durante o poco después (dentro de las 24 h) de la aplicación de pesticidas
2
1–4.3
Mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que no usaron equipo de protección al aplicar pesticidas
1.2
0,9–1,6
Mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que informan haber lavado alguna vez la ropa de un usuario de pesticidas
Brophy y otros.
Agricultura
237
299
9.05
1,06–77,43
Las mujeres menores de 55 años que se dedicaban a la agricultura tenían un mayor riesgo de cáncer de mama, datos ajustados por edad y educación
2.57
0,75–8,85
Las mujeres menores de 55 años que se dedicaban a la agricultura tenían mayor riesgo de cáncer de mama, datos ajustados por edad
2.81
0,94–8,4
Las mujeres menores de 55 años que se dedicaron a la agricultura tuvieron un aumento en el CC, datos ajustados por edad/ingreso
Mills y otros.
Trabajando en la agricultura
640
128
6
2.01–18
Se observó un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que trabajaban en cultivos de hongos
2.01
0,78–5,17
Mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres expuestas a clordano de bajo consumo
3,85
1.22–12.2
Mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres expuestas al uso elevado de clordano
1,89
0,72–4,94
Mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres expuestas a un uso reducido de malatión
2,95
1.07–8.11
Mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres expuestas al uso moderado de malatión
1.68
0,5–5,62
Mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres expuestas al uso elevado de malatión
1.61
0,78–3,31
Las mujeres con diagnóstico temprano del grupo con niveles químicos más altos tuvieron mayor riesgo de cáncer de mama
El-Zaemey y otros (a)
Vida doméstica y ocupacional
1789
1206
1.1
0.77
0,86–1,37
0,45–1,32
No existe asociación con el uso de pesticidas en el hogar. No existe asociación con la exposición ocupacional a pesticidas.
El Zaemey y otros (b)
Personas que viven bajo la deriva de las fumigaciones
1633
1109
1.43
1,15–1,78
Mayor riesgo de BC en comparación con los grupos de deriva de pulverización frente a los controles
1.51
1,18–1,94
Mayor riesgo de BC en comparación con la deriva de la pulverización desde granjas o viñedos o grupos de huertos comerciales frente a los controles
1.51
1,19–1,92
Mayor riesgo de cáncer de mama en comparación con la exposición a la deriva de la pulverización antes o a los 20 años de los grupos de edad frente a los controles
1.61
1,19–2,62
Mayor riesgo de cáncer de mama en comparación con la exposición a la deriva de la pulverización al menos 20 años antes de los grupos de diagnóstico frente a los controles
1,99
1,42–2,79
Mayor riesgo de cáncer de mama en comparación con los grupos de mujeres que notaron la presencia de aerosoles durante semanas más largas frente a los grupos de control
De Graaf y otros.
Trabajadores de espacios verdes y agricultores
1115
28
1.71
1,17–2,5
Mayor riesgo de cáncer de mama en comparación con los agricultores
11
0,81
0,44–1,49
Los jardineros parecían tener un riesgo de BC no significativamente menor que los trabajadores no agrícolas
6
1.61
0,71–3,62
El riesgo de BC fue mayor, pero no estadísticamente significativo, para los trabajadores de viveros de plantas
6
2.82
1.26–6.29
Tomando como referencia a los agricultores, el riesgo de BC fue mayor en los trabajadores de viveros.
Luis y otros.
Esposas de agricultores que utilizaron personalmente insecticidas OC
1214
99
0,89
0,72–0,89
No existe asociación entre el riesgo de cáncer de mama y la exposición a ningún AO
736
64
0,94
0,73–1,23
Cualquier OC, ER+PR+BC, sin asociación
202
15
0,82
0,48–1,4
Cualquier OC, ER-PR-BC, sin asociación
126
8
0,65
0,32–1,35
Cualquier OC, ER+PR-BC, sin asociación
1214
56
0,93
0,71–1,22
Clordano, cualquier subtipo de BC, sin asociación
736
36
0,98
0,7–1,37
Clordano, ER+PR+BC, sin asociación
202
9
0.9
0,46–1,76
Clordano, ER-PR-BC, sin asociación
125
5
0,78
0,32–1,92
Clordano, ER+PR-BC, sin asociación
1214
52
0,89
0,67–1,18
No existe asociación entre el riesgo de BC y la exposición al DDT
736
33
0,93
0,65–1,33
DDT, ER+PR+BC, sin asociación
202
7
0,76
0,36–1,63
DDT, ER-PR-BC, sin asociación
125
4
0,61
0,22–1,67
DDT, ER+PR-BC, sin asociación
1214
17
0,88
0,54–1,42
No existe asociación entre el riesgo de cáncer de mama y la exposición al lindano
736
9
0,75
0,39–1,45
Lindano, ER + PR + BC, sin asociación
202
4
1.22
0,45–3,3
Lindano, ER-PR- BC, sin asociación
1214
11
0,88
0,48–1,59
No existe asociación entre el riesgo de cáncer de mama y la exposición a aldrín
736
8
1
0,5–2,02
Aldrin, ER + PR+ BC, sin asociación
1214
11
0,93
0,51–1,68
No existe asociación entre el riesgo de BC y la exposición al heptacloro
736
8
1.05
0,52–2,11
Heptacloro, ER+PR+BC, sin asociación
1214
5
0,49
0,2–1,18
No existe asociación entre el riesgo de cáncer de mama y la exposición al toxafeno
1214
6
1.06
0,48–4,68
No existe asociación entre el riesgo de cáncer de mama y la diheldrina
736
3
0,83
0,27–2,6
Diheldrín, ER + PR+ BC, sin asociación
202
3
3,55
1.12–11.18
Diheldrin, ER-PR-BC, riesgo aumentado
Lerro y col.
Contacto con pesticidas en granjas o durante el uso personal en sus hogares o en la jardinería.
763
296
1.2
1.01–1.43
El uso de cualquier OP se asoció con BC
430
165
1.14
0,9–1,44
Uso de cualquier OP, ER+PR+BC, sin asociación
119
52
1.26
0,86–1,92
Uso de cualquier OP, ER-PR-BC sin asociación
836
223
1.05
0,88–1,26
No existe asociación entre el riesgo de cáncer de mama y la exposición al malatión
471
124
1
0,79–1,26
Malatión, ER + PR + BC, sin asociación
131
40
1.17
0,77–1,78
Malatión, ER-PR-BC sin asociación
941
118
1.14
0,93–1,38
No existe asociación entre el riesgo de cáncer de mama y la exposición al diazinón
533
62
1.07
0,82–1,4
Diazinón, ER+PR+BC, sin asociación
151
20
1.21
0,75–1,96
Diazinón, ER-PR-BC sin asociación
1009
50
1.41
1–1,99
No existe asociación entre el riesgo de BC y la exposición al clorpirifos
567
28
1.37
0,86–2,19
Clorpirifos, ER + PR + BC, sin asociación
160
11
2.26
1,07–4,75
La exposición al clorpirifos se asoció con un riesgo significativamente mayor de BC ER − PR −
1022
37
1.52
0,97–2,36
No existe asociación entre el riesgo de cáncer de mama y la exposición a terbufos
574
21
1.41
0,78–2,55
Terbufos, ER + PR + BC, sin asociación
Salerno y otros.
Agricultores y no agricultores
73
25
2.54
1,54–4,07
Mayor riesgo de BC entre los agricultores
Engel y col., (a)
Uso de insecticidas por parte de las mujeres
11.420
447
1.0
0,9–1,2
No existe asociación con BC para ningún insecticida
9089
353
1.0
0,9–1,1
No existe asociación con BC para Carbamatos
8884
342
1.0
0,9–1,1
No existe asociación con BC para Carbaryl
535
20
1.0
0,6–1,7
No hay asociación con BC para Carbofuranos
2149
87
0.9
0,7–1,1
No hay asociación para los organoclorados
232
8
0,7
0,3–1,8
Aldrin no tiene relación con BC
1178
47
0.9
0,6–1,2
No existe asociación con BC para Clordano
997
48
0.9
0,6–1,3
No hay asociación con BC para DDT
102
6
1.3
0,5–3,6
Sin asociación con BC para Dieldrin
215
11
1.5
0,7–2,9
No existe asociación con BC para el heptacloro
425
15
0.9
0,5–1,6
No existe asociación con BC para Lindane
198
6
0.6
0,3–1,5
No existe asociación con BC para Toxafeno
7389
300
1.1
0,9–1,2
No existe asociación con BC para organofosforados
1130
51
1.4
1.0–2.0
Riesgo aumentado de BC por el uso de clorpirifos
356
18
1.5
0,9–2,5
No hay asociación con BC para Coumaphos
2902
118
1.1
0,9–1,3
No hay asociación con BC para Diazinon
712
32
1.1
0,7–1,6
No existe asociación con BC para Diclorvos
538
18
0.9
0,5–1,7
Fonofos no tiene asociación con BC
5561
226
1.0
0,8–1,2
No hay asociación con BC para Malathion
289
13
1.3
0,7–2,4
No hay asociación con BC para Parathion
561
22
1.1
0,7–1,8
No existe asociación con BC para Phorate
814
37
1.5
1.0–2.1
Riesgo aumentado de cáncer de mama por el uso de terbufos
1360
45
0.9
0,6–1,3
No existe asociación con BC para los piretroides
977
32
0,8
0,6–1,3
No existe asociación con BC para Permetrina en animales
568
17
0,8
0,5–1,5
No existe asociación con BC para la permetrina en cultivos
215
8
1.4
0,7–2,8
No existe asociación con BC para clorpirifos en relación con los días de uso por año ponderados por intensidad
610
21
1.4
0,9–2,1
No existe asociación con el CC para el diazinón en lo que respecta a los días de uso por año ponderados por intensidad
783
25
1.2
0,8–1,8
No existe asociación con BC para el malatión en relación con los días de uso por año ponderados por intensidad
3333
84
0,8
0,7–1,1
No existe asociación con BC para Carbaryl en relación con los días de uso por año ponderados por intensidad
864
20
0,8
0,5–1,3
No existe asociación con BC para Carbaryl en relación con los días de uso por año ponderados por intensidad, cuartil 1
856
21
0,8
0,5–1,3
No existe asociación con BC para Carbaryl en relación con los días de uso por año ponderados por intensidad, cuartil 2
822
21
0,8
0,5–1,3
No existe asociación con BC para Carbaryl en relación con los días de uso por año ponderados por intensidad, cuartil 3
791
22
0.9
0,6–1,4
No existe asociación con BC para Carbaryl en relación con los días de uso por año ponderados por intensidad, cuartil 4
Engel y col. (b)
Aplicación de pesticidas, vivir en áreas fumigadas, lavar ropa.
4608
37
1
0,7–1,4
No existe asociación con BC en cuanto al año de aplicación de pesticidas por parte de las esposas durante 1 a 5 años
2444
22
1.1
0,7–1,7
No existe asociación con BC en cuanto al año de aplicación de pesticidas por parte de las esposas durante 6 a 10 años
2918
20
0,7
0,4–1,1
No existe asociación con BC en relación con el año de aplicación de pesticidas de las esposas durante 11 a 20 años
2592
33
0,8
0,6–1,2
No existe asociación con el BC en relación con el año de aplicación de pesticidas de las esposas durante ≥21 años
3291
25
1.0
0,6–1,5
No existe asociación con BC en cuanto a los días de vida útil de la aplicación de las esposas, 1 a 9 días
2958
24
0.9
0,6–1,3
No existe asociación con BC en relación con el año de aplicación de pesticidas de las esposas durante 10 a 39 días
3096
30
0.9
0,5–1,1
No existe asociación con BC en relación con el año de aplicación de pesticidas de las esposas durante 40 a 173 días
3129
32
0,8
0,5–1,1
No existe asociación con el BC en relación con el año de aplicación de pesticidas de las esposas durante ≥174 días
1766
18
1.1
0,6–1,9
No hay asociación con BC en cuanto a la distancia de la casa a las áreas de aplicación de pesticidas 200–299 yardas
5120
15
1.1
0,7–1,7
No hay asociación con BC en cuanto a la distancia de la casa a las áreas de aplicación de pesticidas 100–199 yardas
11,491
122
1.4
0,9–2,0
Mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres cuya distancia entre el hogar y las áreas de aplicación de pesticidas es <100 yardas
13.059
146
1.0
0,7–1,5
No existe asociación con BC en relación con la superficie cultivada en granjas de 50 a 499 acres
6549
60
1.0
0,6–1,5
No existe asociación con BC en relación con la superficie cultivada en granjas de 500 a 999 acres
4004
25
0,8
0,5–1,4
No existe asociación con BC en lo que respecta a la superficie de cultivos de granjas ≥1000 acres
6618
69
1.0
0,7–1,4
No existe asociación con el BC en cuanto a la frecuencia de lavado de la ropa de trabajo usada durante la aplicación de pesticidas durante 5 a 10 días al año
5527
62
1.2
0,8–1,6
No existe asociación con el BC en cuanto a la frecuencia de lavado de la ropa de trabajo usada durante la aplicación de pesticidas durante 11 a 20 días al año
2997
33
1.3
0,9–1,9
No existe asociación con el BC en cuanto a la frecuencia de lavado de la ropa de trabajo usada durante la aplicación de pesticidas durante >20 días al año
18.027
193
0.9
0,7–1,1
No tiene ninguna relación con BC porque creció en una granja.
Fig. 2. Distribución de los cocientes de riesgo de los estudios seleccionados. Los cuadrados rojos indican estudios con p < 0,05.
3.1 . El estudio sobre el cáncer de mama de Carolina
Duell et al. (2000) realizaron un estudio de 1993 a 1996. Incluyeron mujeres del Carolina Breast Cancer Study (CBCS) ( Newman et al., 1995 ), un estudio de casos y controles basado en la población sobre cáncer de mama invasivo en mujeres afroamericanas y caucásicas de >20 a 74 años que residían en 24 condados del este y centro de Carolina del Norte, EE. UU. Esta región se caracteriza por el trabajo rural y los cultivos de tabaco, algodón, soja, cacahuetes y verduras. Se incluyeron pacientes con cáncer de mama (n = 862) y controles (n = 790). Las mujeres no expuestas fueron aquellas que nunca habían trabajado o vivido en una granja. La exposición se definió como vivir en granjas, específicamente, la presencia de mujeres en los campos durante la aplicación de pesticidas y la aplicación personal de pesticidas entre aquellas mujeres que vivían o trabajaban en granjas.
El estudio reveló un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama (HR = 1,8; IC del 95 % = 1,1–2,8) entre las mujeres rurales que informaron haber estado en el campo durante o poco después (dentro de las 24 h) de la aplicación de pesticidas. Además, los autores informaron que las mujeres que no usaban equipo de protección mientras aplicaban pesticidas presentaban un riesgo aumentado de cáncer de mama (HR = 2,0; IC del 95 % = 1,0–4,3) en relación con las que usaban protección. Finalmente, el riesgo fue significativamente mayor para las mujeres que informaron haber lavado la ropa de los miembros del hogar que usaron pesticidas en el campo (HR = 1,2; IC del 95 % = 0,9–1,6).
3.2 . El estudio CROME (registro informatizado de ocupaciones simplificado)
Brophy et al. (2002) compararon mujeres con (n = 299) o sin (n = 237) cáncer de mama en Canadá. Los datos se recopilaron de pacientes diagnosticadas entre 1995 y 1988 a través del estudio de casos y controles Computerized Recording of Occupations Made Easy (CROME). La exposición se definió en función de la ocupación (agricultura). Los resultados mostraron que las mujeres menores de 55 años que se habían dedicado a la agricultura tenían un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama (cociente de riesgos [HR] = 9,05; IC del 95 % = 1,06–77,43; datos ajustados por edad/educación). En el mismo grupo (de ≤55 años), también se encontró una asociación de riesgo para las estimaciones ajustadas por edad (HR = 2,57; IC del 95 % = 0,75–8,85) y los ajustes por edad/ingresos (HR = 2,81; IC del 95 % = 0,94–8,40). Un punto relevante de este estudio es que el grupo de control estuvo compuesto por mujeres sin cáncer de mama pero con otros diagnósticos de cáncer, lo que podría ser un factor de confusión potencial, aunque uno que podría sesgar conservadoramente los datos hacia probabilidades más bajas de una asociación estadísticamente significativa.
3.3 . El estudio del registro de cáncer de California
Mills y Yang (2005) investigaron la relación entre la exposición a pesticidas y el riesgo de cáncer de mama en 128 casos y 640 controles libres de cáncer diagnosticados entre 1988 y 2001 en California, EE. UU. El análisis se limitó a trabajadoras agrícolas hispanas. Los datos de exposición se obtuvieron de la base de datos del Registro de Cáncer de California/UFW ( Morris et al., 1988 ), que incluía a miembros de un sindicato de trabajadores agrícolas. Se detectó un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama en las mujeres que trabajaban en cultivos de hongos (HR = 6,0, IC del 95 % = 2,01–18,0). Los pesticidas específicos asociados con el riesgo de cáncer de mama fueron clordano (cociente de riesgo [HR] = 2,01, IC del 95 % = 0,78-5,17 para uso bajo; cociente de riesgo [HR] = 3,85, IC del 95 % = 1,22-12,20 para uso alto) y malatión (HR = 1,89, IC del 95 % = 0,72-4,94 para uso bajo; HR = 2,95, IC del 95 % = 1,07-8,11 para uso medio; y HR = 1,68, IC del 95 % = 0,50-5,62 para uso alto). Curiosamente, el riesgo fue más significativo en mujeres con diagnóstico temprano de cáncer de mama que se incluyeron en el grupo de mayor exposición a sustancias químicas (HR = 1,61, IC del 95 % = 0,78-3,31). El uso de fuentes secundarias (bases de datos) para obtener datos de exposición y el tamaño pequeño de la muestra son limitaciones a tener en cuenta.
3.4 . Estudio sobre el entorno laboral y el cáncer de mama (BCEES)
El-Zaemey et al. publicaron dos estudios que investigaban el riesgo de cáncer de mama en mujeres expuestas ocupacionalmente. El primer estudio ( El-Zaemey et al., 2014 ) fue un análisis de casos y controles basado en el Estudio de empleo y entorno de cáncer de mama (BCEES) ( Girschik et al., 2013 ) y se llevó a cabo en Australia entre 2009 y 2011. La información sobre la exposición se recopiló a través de un cuestionario enviado por correo electrónico a los participantes y complementado con entrevistas telefónicas (1789 controles y 1206 casos). La exposición se consideró el uso doméstico u ocupacional de pesticidas. No se encontró asociación entre la incidencia de cáncer de mama y el uso de pesticidas domésticos (HR = 1,1, IC del 95 % = 0,86-1,37) o entre la incidencia de cáncer de mama y la exposición ocupacional a pesticidas (HR = 0,77, IC del 95 % = 0,45-1,32). El segundo estudio ( El-Zaemey et al., 2013 ), realizado como parte del BCEES, se realizó en mujeres australianas de 2009 a 2011. Se utilizó un cuestionario postal para recopilar datos de exposición. Para evaluar la deriva de pesticidas , que se refiere a la contaminación por pesticidas por propagación aérea, también se preguntó a las participantes si habían vivido a 1 km de una zona agrícola durante al menos un año. Un total de 1109 pacientes y 1633 controles respondieron las preguntas. Se observó un mayor riesgo de cáncer de mama entre las mujeres que notaron la deriva de la pulverización de pesticidas (OR = 1,43, IC del 95 % = 1,15-1,78) y entre las mujeres que notaron la deriva de la pulverización de pesticidas antes de los 21 años de edad (HR = 1,51). IC del 95 % = 1,19-1,92), y para las mujeres que notaron la deriva de la pulverización de pesticidas y vivieron cerca de esa zona agrícola durante 10 años o más (HR = 1,51, IC del 95 % = 1,19-1,92). Se encontró un mayor riesgo de cáncer de mama al comparar la exposición a la deriva de la pulverización al menos 20 años antes del diagnóstico con la de los controles (HR = 1,61, IC del 95 %: 1,19-2,62). La exposición durante la vida a la deriva de la pulverización de pesticidas autoinformada duplicó el riesgo de cáncer de mama (OR = 1,99, IC del 95 % = 1,42-2,79). Es importante señalar que el estudio no midió la exposición directa de las mujeres, sino que evaluó a las personas que viven en áreas circundantes a las áreas de aplicación de pesticidas que podrían sufrir la deriva de la pulverización de pesticidas.
3.5 El estudio AGRICAN en Francia
De Graaf et al. (2022) realizaron su estudio en el estudio de cohorte AGRICAN( AGRICAN, nd ) en Francia. La muestra incluyó 6247 trabajadores de espacios verdes, 132 402 agricultores y 18 044 trabajadores no agrícolas. Las entrevistas se realizaron utilizando un cuestionario de autoinforme. El estudio identificó a 28 pacientes con BC en el grupo de trabajadoras de espacios verdes. Los autores observaron que la incidencia de BC era mayor en los trabajadores de espacios verdes que en los agricultores (HR = 1,71, IC del 95 % = 1,17-2,50). Usando a los agricultores como referencia, el riesgo de BC era mayor para los trabajadores de viveros (HR = 2,82, IC del 95 % = 1,26-6,29). No se observaron diferencias para BC entre los trabajadores de espacios verdes y los trabajadores no agrícolas, probablemente debido al pequeño tamaño de la muestra de trabajadores de espacios verdes con un diagnóstico de BC (que oscilaba entre 6 y 11 individuos con BC). El estudio no especifica qué tipo de exposición a pesticidas se analiza ni dónde se midió la exposición de las mujeres (contacto directo, aplicación de pesticidas, descontaminación de equipos). Este hallazgo sugiere que la exposición de las mujeres se debió al contacto de sus maridos o a que vivían en las granjas. De las comparaciones significativas, el grupo de control incluía a los agricultores, lo que puede limitar la solidez de los hallazgos, ya que esta población también está expuesta continuamente a los pesticidas.
3.6 . El estudio de los insecticidas organoclorados
Louis et al. (2017) realizaron un estudio prospectivo detallado que investigó el riesgo de cáncer de mama en esposas de agricultores expuestas a insecticidas organoclorados (OC). Se reclutaron aplicadores de pesticidas de 1993 a 1997, y se entrevistó a 32.345 esposas. Los datos de cáncer se obtuvieron de registros estatales oficiales. Los organoclorados más comunes informados fueron clordano , DDT y lindano . De los 1214 pacientes con BC examinados, 99 estaban en el grupo expuesto. Según nuestros análisis de subgrupos (para insecticidas específicos y estado hormonal de los tumores), el número de individuos en el grupo de casos varió de 3 a 99, y el número de controles varió de 125 a 1214 individuos. El estado hormonal de los tumores de mama combina la presencia (+) o ausencia (−) de receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR).
No se encontró ningún riesgo significativo para ninguna exposición a AO (HR = 0,89, IC del 95 % 0,72–0,89). Con respecto al estado hormonal del BC, no hubo asociaciones significativas para ER + PR + BC (HR = 0,95, IC del 95 % 0,73–1,23), ER-PR- BC (HR = 0,82, IC del 95 % 0,48–1,4), o ER + PR- BC (HR = 0,65, IC del 95 % 0,32–1,35). Considerando la exposición al clordano, no se encontraron asociaciones con BC (HR = 0.93, IC del 95 % 0.71–1.22), ni hubo asociación alguna con ER + PR + BC (HR = 0.98, IC del 95 % 0.7–1.37), ER-PR- BC (HR = 0.9, IC del 95 % 0.46–1.76), o ER + PR- BC (HR = 0.78, IC del 95 % 0.32–1.92). Para la exposición al DDT, no se reportaron asociaciones significativas (HR = 0.89, IC del 95 % 0.67–1.18); para ER + PR + BC (HR = 0.93, IC del 95 % 0.65–1.33); para ER-PR- BC (HR = 0.76, IC del 95 % 0.36–1.63); o para ER + PR- BC (HR = 0,61, IC del 95 % 0,22–1,67). No se encontraron factores de riesgo significativos para la exposición al lindano (HR = 0,88, IC del 95 % 0,54–1,42), ER + PR + BC (HR = 0,75, IC del 95 % 0,39–1,45) o ER-PR- BC (HR = 1,22, IC del 95 % 0,45–3,3). No se informó asociación entre la exposición a aldrín y ER + PR+ BC (HR = 0,88, IC del 95 % 0,48–1,59) o ER + PR+ BC (HR = 1, IC del 95 % 0,5–2,02). Para el heptacloro , no se encontró asociación (HR = 0,93, IC del 95 % = 0,51–1,68) ni para ER + PR + BC (HR = 1,05, IC del 95 % = 0,52–2,11). Lo mismo se observó para la exposición al toxafeno (cociente de riesgos [HR] = 0,49, IC del 95 % = 0,2–1,18). No se detectaron asociaciones para la exposición a dieldrina (HR = 1,06, IC del 95 % 0,48–4,68) ni para ER + PR + BC (HR = 0,83, IC del 95 % 0,27–2,6). El cáncer de mama hormono-negativo (ER-PR-BC) se asoció con la exposición a dieldrina (cociente de riesgos [HR] = 3,55, IC del 95 % 1,12–11,18). El pequeño número de individuos en cada subgrupo limitó algunas comparaciones. Sin embargo, este hallazgo demostró la importancia de buscar el CC individualmente en lugar de en conjunto para determinar la asociación.
3.7 . El estudio de Iowa y Carolina del Norte
Lerro et al. (2015) recopilaron datos de aplicadores de pesticidas y sus cónyuges de Iowa y Carolina del Norte, EE. UU., de 1993 a 1997. Se entrevistó a un total de 32 345 cónyuges. Los autores obtuvieron datos de evaluación de la exposición y recopilaron datos de cáncer de los registros estatales de cáncer. La exposición se consideró cuando las mujeres respondieron positivamente sobre estar en contacto con pesticidas en granjas o durante el uso personal en sus hogares o jardinería. El grupo expuesto incluyó mujeres que informaron contacto con organofosforados (OP), y el grupo no expuesto incluyó mujeres que informaron no haber estado expuestas a OP. Según nuestro análisis de subgrupos, el grupo de control incluyó de 119 a 1022 individuos, y el grupo de casos incluyó de 11 a 223 mujeres. Los insecticidas informados con mayor frecuencia fueron malatión y diazinón ; la exposición a uno o ambos de estos agentes se asoció significativamente con el cáncer de mama (HR = 1,20; IC del 95 %: 1,01–1,43). No se encontraron asociaciones entre OP y ER + PR + BC (HR = 1,14, IC del 95 % 0,9-1,44) o ER-PR- o BC (HR = 1,26, IC del 95 % 0,86-1,92). No se encontraron asociaciones para la exposición a malatión (HR = 1,05, IC del 95 % 0,88-1,92), ER + PR + BC (HR = 1, IC del 95 % 0,79-1,26), o ER-PR-BC (HR = 1,17, IC del 95 % 0,77-1,78). No se encontraron asociaciones para la exposición a diazinón (HR = 1,14, 95 % 0,93–1,38), ER + PR + BC (HR = 1,07, 95 % IC 0,82–1,4), o ER-PR-BC (HR = 1,21, 95 % IC 0,75–1,96). No se encontró asociación con la exposición a clorpirifos (HR = 1,41, 95 % IC 1,0–1,99) o ER + PR + BC (HR = 1,37, 95 % IC 0,86–2,19). El clorpirifos aumentó significativamente el riesgo de cáncer de mama con receptor hormonal negativo (ER − PR − BC, razón de riesgo (HR) = 2,26, 95 % IC 1,07–4,75). No se encontró riesgo para la exposición a terbufos (HR = 1,52, IC del 95 % 0,97–2,36) o ER + PR + BC (HR = 1,41, IC del 95 % 0,78–2,55). Una consideración aquí es que los cónyuges de los agricultores también forman el grupo de control, pero se considera que están expuestos solo a aquellos que informan contacto con OP. Por lo tanto, aquí se descuidaron otros contactos con pesticidas en esta población y deben considerarse factores de confusión.
3.8 . El estudio Vercelli en Italia
Salerno et al. (2015) investigaron a mujeres de la provincia de Vercelli, una zona de cultivo de arroz en Italia formada por 18 municipios, de 2002 a 2009. La exposición se definió como estado de agricultor (n = 25) y control (n = 73), en el que la agricultura se consideró un proxy de la exposición a pesticidas. Esta información se recopiló de una base de datos de seguridad social. Se observó una alta incidencia de cáncer de mama entre los agricultores (HR = 2,545, IC del 95 % = 1,54–4,07). La fuente de información sobre la exposición no es ideal. Sería necesario realizar entrevistas para comprender el contexto de la exposición a pesticidas y la agricultura (no todos los agricultores están expuestos a pesticidas).
3.9 . El estudio de sanidad agraria
Engel et al. (2017) , como parte del Estudio de Salud Agrícola ( Alavanja et al., 1996 ), investigaron a agricultores de Iowa y Carolina del Norte, EE. UU., de 1993 a 1997 e inscribieron a 32 126 esposas de agricultores. El estudio evaluó la exposición a insecticidas y los datos se obtuvieron mediante entrevistas. El grupo de control varió de 102 a 11 420 mujeres, y el grupo de casos varió de 6 a 447 mujeres, según el subconjunto. No se encontró asociación al analizar la exposición directa de las mujeres a los insecticidas investigados (HR = 1,0; IC del 95 % = 0,9–1,2). Considerando clases específicas de insecticidas, no se reportó asociación para carbamatos (HR = 1.0, IC del 95% 0.9-1.1), carbaril (HR = 1.0, IC del 95% 0.9-1.1), carbofuranos (HR = 1.0, IC del 95% 0.6-1.7), organoclorados (HR = 0.9, IC del 95% 0.7-1.1), aldrín (HR = 0.7, IC del 95% 0.3-1.8), clorhidrato (HR = 0.9, IC del 95% 0.6-1.2), DDT (HR = 0.9, IC del 95% 0.6-1.3), dieldrín (HR = 1.3, IC del 95% 0.5-3.6), heptacloro (HR = 1.5, IC del 95% 0.7-2.9), lindano (HR = 0,9, IC 95% 0,5–1,6), toxafeno (HR = 0,6, IC 95% 0,3–1,5), organofosforados (HR = 1,1, IC 95% 0,9–1,2), cumafós (HR = 1,5, IC 95% 0,9–2,5), diazinón (HR = 1,1, IC 95% 0,9–1. 3), diclorvós (HR = 1,1, IC 95% 0,7–1,6), fonofos (HR = 0,9, IC 95% 0,5–1,7), malatión (HR = 1,0, IC 95% 0,8–1,2), paratión (HR = 1,3, IC 95% 0,7–2,4), forato (HR = 1,1, IC 95% 0,7–1,8), piretroides (HR = 0,9; IC del 95 %: 0,6–1,3), permetrina para animales (HR = 0,8; IC del 95 %: 0,6–1,3) y permetrina para cultivos (HR = 0,8; IC del 95 %: 0,5–1,5). Se encontró un mayor riesgo de BC para la exposición al clorpirifos (HR = 1,4; IC del 95 %: 1,0–2,0) y la exposición al terbufos (HR = 1,5; IC del 95 %: 1,0–2,1). Respecto a los días por uso ponderados por intensidad, no se informaron asociaciones para clorpirifos (HR = 1,4; IC del 95 % = 0,7–2,8), diazinón (HR = 1,4; IC del 95 % = 0,9–2,1), malatión (HR = 1,2; IC del 95 % = 0,8–1,8) o carbaril (HR = 0,8; IC del 95 % = 0,7–1,1).
En otro estudio, Engel (2005) analizó el riesgo de cáncer de mama en 30.454 esposas de agricultores en una cohorte de Carolina del Norte e Iowa, EE.UU., entre 1993 y 1997 como parte del Estudio de Salud Agrícola. Las mujeres inscritas en el estudio no tenían antecedentes de cáncer de mama antes de este período. La exposición se midió mediante la administración de un cuestionario autoadministrado tanto a las esposas como a los esposos. El tiempo de exposición de las participantes se evaluó en años o días de exposición a lo largo de la vida, teniendo en cuenta si aplicaban pesticidas, vivían en áreas rociadas o lavaban ropa contaminada. El grupo de control varió de 2444 a 4608 mujeres, y los casos variaron de 20 a 37. No se informaron asociaciones sobre los años de aplicación de pesticidas de las esposas durante 1 a 5 años (HR = 1,0; IC del 95 %: 0,7 a 1,4), 6 a 10 años (HR = 1,1; IC del 95 %: 0,7 a 1,7), 11 a 20 años (HR = 0,7; IC del 95 %: 0,4 a 1,1) o ≥21 años (HR = 0,8; IC del 95 %: 0,6 a 1,2). No se encontraron asociaciones para 1–9 días (HR = 1,0, IC del 95 % 0,6–1,5), 10–39 días (HR = 0,9, IC del 95 % 0,6–1,3), 10–39 días (HR = 0,9, IC del 95 % 0,6–1,3), 40–173 días (HR = 0,9, IC del 95 % 0,5–1,1), o ≥174 días (HR = 0,8, IC del 95 % 0,5–1,1). De manera similar, no se encontró asociación con la distancia de la casa a las áreas de aplicación de pesticidas para 200–299 yardas (HR = 1,1, IC del 95 % 0,6–1,9) o 100–199 yardas (HR = 1,1, IC del 95 % 0,7–1,7).
Considerando la superficie cultivada de las fincas, no se detectaron asociaciones para 50–499 acres (HR = 1.0, IC del 95 % 0.7–1.5), 500–999 acres (HR = 1.0, IC del 95 % 0.6–1.5), o ≥1000 acres (HR = 0.8, IC del 95 % 0.5–1.4). Con respecto a la frecuencia de lavado de la ropa de trabajo usada durante la aplicación de pesticidas, no se informó asociación para 5–10 días/año (HR = 1.0, IC del 95 % 0.7–1.4), 11–20 días/año (HR = 1.2, IC del 95 % 0.8–1.6), o >20 días/año (HR = 1.3, IC del 95 % 0.9–1.9). Además, no se encontró asociación con el hecho de haber crecido en una granja (HR = 0,9, IC del 95 % 0,7–1,1). El estudio destaca que el riesgo de cáncer de mama está relacionado principalmente con la exposición de los maridos a pesticidas, aunque se demostraron algunas asociaciones cuando las mujeres estuvieron expuestas directamente. En lugar de hacer preguntas, el uso de un cuestionario de autoinforme puede limitar la calidad de las respuestas obtenidas, lo que podría sesgar algunos puntos investigados.
4. Discusión
4.1 . Fortalezas del estudio
La relación entre la exposición femenina a pesticidas y el riesgo de cáncer de mama ha atraído cada vez más atención. Un amplio estudio de cohorte realizado por el grupo NutriNet-Santé ( Baudry et al., 2018 ) mostró recientemente que las mujeres posmenopáusicas que consumen alimentos orgánicos tienen un menor riesgo de cáncer de mama. Después de eso, la comunidad científica fortaleció el debate sobre el riesgo de cáncer de mama atribuible a la exposición a pesticidas, y estudios bien diseñados han abordado este tema. En este contexto, revisamos sistemáticamente la literatura que explora esta asociación.
En general, el número de estudios que abordan la relación entre la exposición a pesticidas y el riesgo de BC es relativamente pequeño, y aún menos estudios se centran en poblaciones en las que prevalece la exposición femenina directa y en dosis medias a altas. Después de seleccionar y filtrar la literatura sobre este tema, analizamos en detalle los datos de 11 estudios de casos y controles. Estas investigaciones se publicaron en los últimos 20 años e incluyeron mujeres de varios países y regiones expuestas a pesticidas. Todos los artículos seleccionados presentaron información clara sobre la presencia o ausencia de asociaciones de exposición a pesticidas y riesgo de BC, tamaños de muestra e información sobre la razón de riesgo. En general, las encuestas incluyeron un número relativamente mayor de individuos y un número mayor de controles para potenciar el análisis estadístico. Los autores analizaron cuidadosamente los resultados y evaluaron las limitaciones de sus conclusiones. Sin embargo, la mayoría de los estudios no evaluaron los niveles de exposición en sangre, orina u otros tejidos femeninos.
Diez de los once estudios seleccionados informaron al menos una asociación significativa entre algún aspecto de la exposición a pesticidas y el riesgo de BC. Las asociaciones significativas estaban relacionadas con la exposición directa de las mujeres a pesticidas, incluyendo estar en el campo durante la aplicación de pesticidas, no usar equipo de protección personal durante la pulverización y manipulación de pesticidas, lavar ropa contaminada con pesticidas, participar en la agricultura, trabajar en cultivos o vivir bajo la deriva de la pulverización . Estos estudios apoyan la idea de que una investigación en profundidad de información específica, como el tipo de pesticida, la frecuencia e intensidad del contacto y el método de exposición, es fundamental para revelar asociaciones de riesgo significativas. Es necesario un análisis exhaustivo de los datos para determinar qué características de la exposición determinan el riesgo de BC.
En general, las asociaciones entre la exposición a pesticidas y el riesgo de BC son difíciles de obtener cuando los estudios se centran en el contacto ocasional con pesticidas. Esto se debe a que se espera que la dosis de exposición sea menor de lo habitual y las relaciones podrían confundirse más fácilmente. Por otro lado, los estudios que se centran en la exposición directa/ocupacional durante períodos prolongados podrían ser menos sensibles a la confusión. En consecuencia, los trabajadores rurales están gravemente expuestos a los pesticidas cuando trabajan directamente con su manipulación y pulverización ( Lari et al., 2022 ); por lo tanto, este grupo necesita un enfoque particular para los estudios de riesgo, ya que están significativamente más expuestos que la población general ( Damalas y Koutroubas, 2016 ). Estas poblaciones también podrían tener la clave para revelar la capacidad de los pesticidas para impulsar el riesgo de BC. Las principales formas informadas para evaluar la exposición a pesticidas en los estudios seleccionados fueron vivir en granjas, exposición en el hogar y jardinería. Tres estudios enfatizaron la exposición ocupacional directa a pesticidas de mujeres que eran trabajadoras de espacios verdes o agricultoras. Dos estudios evaluaron a mujeres que aplicaron pesticidas sin usar equipo de protección o estuvieron expuestas a pesticidas al lavar ropa contaminada.
El riesgo de peligro promedio de las mujeres expuestas a pesticidas encontrado en nuestro estudio fue aproximadamente dos veces mayor que el de los controles. Según la puntuación de riesgo de BC de Gail ( Bener et al., 2019 ), basada en los antecedentes familiares y de los pacientes, una mujer se considera de alto riesgo de BC cuando tiene un 1,7 % de posibilidades de desarrollar la enfermedad en los próximos cinco años. Los estudios analizados no pudieron estimar un cronograma específico para el riesgo de exposición a pesticidas (durante cinco años). Sin embargo, a pesar de esto, un factor de riesgo que está dos veces más fuertemente asociado con el desarrollo de BC es digno de atención. Curiosamente, un estudio estimó que el BC podría prevenirse en solo aproximadamente el 30 % de los pacientes modificando los factores de riesgo conocidos ( Maas et al., 2016 ). Este hallazgo sugirió que otros factores de riesgo no incluidos en este estudio71 pueden afectar fuertemente el riesgo de BC. La exposición a pesticidas podría ser un factor de riesgo que aún no se ha descifrado por completo.
A pesar de la alta calidad de los estudios seleccionados, varias limitaciones pueden restringir estos hallazgos. Por ejemplo, todos los estudios tenían un diseño de casos y controles. Estudios adicionales con otros diseños (por ejemplo, longitudinales) podrían fortalecer en gran medida la evidencia que vincula los pesticidas con el BC. Además, para la mayoría de los estudios, la exposición a pesticidas se caracterizó por métodos indirectos, como cuestionarios de autoinforme y formularios enviados a la población del estudio. A pesar de que este es un enfoque adecuado para evaluar la exposición de los individuos de forma retrospectiva, la confiabilidad de estas respuestas es un desafío ya que depende de la capacidad de un individuo para recordar información de años atrás, su nivel de educación y su conocimiento sobre los nombres de estos productos químicos ( Ge et al., 2018 ). La aplicación en persona de tales entrevistas podría reducir las supuestas dudas sobre la interpretación de las preguntas y recuperar resultados más confiables.
Un punto crítico observado fue que, aunque los estudios se centraron en la relación entre la exposición a pesticidas y el riesgo de BC, la exposición en estas poblaciones de mujeres fue a menudo indirecta, y han surgido críticas en la literatura sobre el grado en que los sujetos que no trabajan en el campo estuvieron expuestos a pesticidas. Aunque algunos estudios han utilizado el término «exposición ocupacional», la mayoría de los estudios han evaluado la exposición ocasional, ya que los parámetros para definir la manipulación de pesticidas ( EPA, nd ) no se han descrito claramente. La mayoría de esos estudios no proporcionaron información detallada sobre la manipulación directa de pesticidas, como la preparación y dilución de botellas de pesticidas concentrados, el llenado de recipientes para pulverización de pesticidas o el lavado de utensilios y ropa contaminados con pesticidas. Además, incluso cuando dicha información estaba disponible, aún podían surgir críticas sobre si la exposición directa se produjo en condiciones protegidas, como el uso de equipo de protección personal como gafas, botas, ropa o guantes. En general, la evaluación de la exposición a pesticidas en orina o sangre no es típica de la mayoría de los estudios, y tiene sus limitaciones (como cuando los pesticidas tienen vidas medias cortas en la sangre).
La asociación entre el riesgo de BC y la exposición a plaguicidas debe analizarse cuidadosamente en casos de exposición indirecta/ocasional o basándose únicamente en la exposición del marido (sin contacto directo de las mujeres con plaguicidas). La exposición del marido es importante en este contexto, pero no puede utilizarse como sinónimo de exposición directa de la esposa. Por lo tanto, es esencial considerar otras fuentes de riesgo en las mujeres, como los hábitos de vida, la frecuencia de los controles de salud y el acceso a consultas médicas periódicas.
De manera similar, la mayoría de los estudios que se centraron en la exposición indirecta no proporcionaron información relevante, como la distancia de la casa de las mujeres al pesticida rociado o si experimentaron algún síntoma de intoxicación (dolor de cabeza, náuseas, mareos , dificultad para respirar, manifestaciones alérgicas, entre otros). Por lo tanto, es difícil comprender el alcance de los efectos de la exposición directa e indirecta a pesticidas en el riesgo de BC. Es necesario señalar que, a pesar de la feminización ( Abdelali-Martini y Dey de Pryck, 2015 ; Carmen, 2005 ; FAO, nd ) de la agricultura a nivel mundial, las mujeres aún no son vistas como actores principales en los campos y a menudo se las descuida con respecto a la investigación de la exposición ocupacional a pesticidas. En este sentido, la mayoría de los estudios excluidos se centraron en la exposición de los maridos y eventualmente hicieron algunas preguntas sobre sus esposas.
También se observó que la mayoría de los estudios no informaron el tipo de pesticida considerado. Dependiendo del tipo de cultivo, por ejemplo, es posible estimar el grupo de pesticidas más comúnmente utilizados en la agricultura convencional ( Rasche, 2021 ). Algunos pesticidas, como los COP ( Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA), nd ), que están clasificados como carcinógenos comprobados según la clasificación de carcinogenicidad de la IARC (el lindano ( IARC – Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, nd-c ) es un ejemplo), tienen una larga vida en el medio ambiente. La información sobre la exposición a los COP es crucial y debe incluirse en los estudios de evaluación del riesgo de BC. De la misma manera, los pesticidas actualmente disponibles se venden como moléculas “menos tóxicas”, pero no conocemos su toxicidad a largo plazo.
La duración e intensidad de la exposición son otros datos que deben incluirse en la mayoría de los estudios. La historia natural del CM muestra que, excluyendo los casos genéticamente hereditarios, la duración de la progresión de la enfermedad ha aumentado a lo largo de varios años ( Wu et al., 2022 ). Evidentemente, la exposición intrauterina a pesticidas puede agravar este riesgo ( McDonald et al., 2020 ), por ejemplo, en los casos en que la mujer entrevistada tenía una madre que vivía en el campo y estaba expuesta a pesticidas. Ninguno de los estudios examinados consideró esta hipótesis como una forma de exposición o un factor de riesgo para el desarrollo del CM.
Sin embargo, pocos estudios han revelado los riesgos asociados con la exposición a pesticidas y las características tumorales. Está bien establecido que el BC anula diferentes subtipos moleculares con distintos grados de agresividad ( Prat y Perou, 2011 ). El estado del receptor hormonal para ER y PR son determinantes cruciales del comportamiento de la enfermedad ( Li et al., 2020 ) y deben considerarse en los estudios de BC. Algunos estudios incluidos en esta revisión asociaron la exposición a pesticidas con la aparición de BC triple negativo, lo cual es preocupante ya que este es un subtipo de BC de mal pronóstico ( Perou, 2011 ).
Las mujeres expuestas ocupacionalmente a pesticidas y diagnosticadas con CM parecen tener una enfermedad más agresiva que las mujeres no expuestas. Por ejemplo, se informan tasas aumentadas de CM hormono-negativo o CM hormono-positivo altamente proliferativo para esta población ( Pizzatti et al., 2020 ), ya que hay más mutaciones patógenas en los genes de recombinación homóloga y respuesta al daño que en las mujeres no expuestas ( Scandolara et al., 2022a ). Además, las mujeres expuestas ocupacionalmente mostraron componentes inmunes deteriorados en comparación con las mujeres no expuestas de acuerdo con los mismos criterios de estratificación de riesgo para la recurrencia de la enfermedad y la muerte ( da Silva et al., 2022 ). Por lo tanto, las mujeres expuestas a pesticidas tienen una menor probabilidad de curarse porque los CM triple negativos y luminales B representan la mayoría de los casos en los que se produce el fracaso terapéutico y la muerte ( Smolarz et al., 2022 ).
Dado que los estudios incluidos fueron estudios de casos y controles, son susceptibles de limitaciones ( Tenny et al., 2022 ). La forma en que se informa la información en los estudios de riesgo puede ser un factor de confusión. Por ejemplo, algunos estudios han informado tamaños de muestra considerables al describir sus métodos. Sin embargo, al realizar el análisis de riesgo, el número disminuyó drásticamente, con comparaciones que disminuyeron de miles a unas pocas docenas de individuos. Además, para algunos estudios, el número de individuos en cada grupo podría haber sido más preciso; para la mayoría, el valor p debía incluirse en las tablas de HR. Además, el tipo de controles elegidos para el estudio puede considerarse cuidadosamente ( Wacholder et al., 1992 ) ya que los estudios que utilizan agricultores sin BC o no agricultores con otros tipos de cáncer como controles pueden generar inquietudes.
4.3 . Implicaciones de la exposición continua a largo plazo a pesticidas en el riesgo de cáncer de mama
A pesar de muchos de los estudios revisados, incluidas mujeres que no experimentaron exposición directa a través de la pulverización, es probable que muchas de estas poblaciones experimenten un contacto significativo con pesticidas, y muchas de ellas han surgido con un mayor riesgo de cáncer de mama. El IARC clasifica algunas de las sustancias utilizadas para la pulverización de cultivos, como la atrazina y el glifosato , como posibles y/o probables carcinógenos. Esto se debe en parte a los mecanismos moleculares en los que es probable que influyan. Sin embargo, estas sustancias no están clasificadas como carcinógenos probados debido a la falta de evidencia suficiente en humanos. No obstante, se ha cuestionado su seguridad y el consenso de expertos ha solicitado una revisión de su clasificación ( Vandenberg et al., 2017 ).
Se ha descubierto que al menos 25 pesticidas tienen efectos significativos en las células mamarias, y el 80 % de ellos inducen tumores de mama ( Cardona y Rudel, 2020b ). En el contexto del riesgo de cáncer de mama, los mecanismos de alteración hormonal de estos pesticidas suelen invocarse como una posible vía de toxicidad. Esto se debe a que los productos químicos disruptores endocrinos pueden imitar los efectos de las hormonas naturales y desencadenar una variedad de respuestas anormales que conducen al desarrollo de enfermedades ( Kabir et al., nd ). Un consenso reciente sobre los diez principios característicos clave de los productos químicos disruptores endocrinos propuestos para la identificación de peligros ( La Merrill et al., 2020 ) sugiere que muchos pesticidas pueden considerarse disruptores endocrinos. Cabe destacar que los productos químicos disruptores endocrinos pueden ejercer efectos en concentraciones inferiores a las que se utilizan normalmente en las investigaciones toxicológicas tradicionales ( Vandenberg et al., 2012 ) y producir curvas dosis-respuesta que no son necesariamente lineales.
Sigue existiendo un gran desafío para evaluar el impacto de las mezclas de pesticidas en el riesgo de cáncer de mama. Los datos in vitro ( Doan et al., 2020 ) indican que las mezclas que contienen una amplia gama de contaminantes del agua potable (pesticidas, compuestos perfluorados , hidrocarburos aromáticos policíclicos y bisfenol A) alteran la señalización de estrógenos, progesterona y andrógenos en líneas celulares humanas y de ratas. Las células epiteliales mamarias humanas normales (HMEC) expuestas a una mezcla que contiene pesticidas organoclorados alteran la actividad de genes estrechamente asociados con el desarrollo del cáncer de mama ( Rivero et al., 2016 ). Esto resalta la probable influencia de mezclas ambientales complejas en el control de genes implicados en la formación del cáncer de mama. Además, los alimentos contaminados con pesticidas pueden afectar significativamente este contexto ( Ashraf et al., 2023 ). A pesar de los datos limitados sobre el impacto de la exposición a mezclas de pesticidas en mujeres, su papel en la modulación del riesgo de cáncer de mama parece probable. Los mecanismos plausibles vinculados a las propiedades cancerígenas y disruptoras endocrinas de dichas sustancias refuerzan la posibilidad de consecuencias a largo plazo para las poblaciones expuestas.
Por último, existe la posibilidad de que los pesticidas afecten el riesgo de cáncer de mama para las generaciones futuras a través de la herencia transgeneracional o la leche materna contaminada. Se han detectado pesticidas como el glifosato en la leche materna de mujeres en regiones de alto comercio de pesticidas ( Camiccia et al., 2022 ; Ferreira et al., 2023 ; Torres-Moreno et al., 2023 ). Además, los estudios señalan las consecuencias multigeneracionales para la descendencia de las células progenitoras expuestas , incluidas las implicaciones para el desarrollo del cáncer de mama ( Anway et al., 2006 ). El empleo materno en horticultura durante diferentes ventanas de tiempo potencialmente susceptibles puede aumentar la probabilidad de subtipos específicos de cáncer de mama en las hijas ( Elbaek Pedersen y Hansen, 2024 ). Se han sugerido cambios epigenéticos como un mecanismo de transmisión del riesgo a la descendencia en poblaciones expuestas al glifosato y que potencialmente impactan el riesgo de desarrollo de cáncer de mama ( Bukowska et al., 2022b ). En conjunto, la evidencia sugiere que el riesgo de exposición a pesticidas y el desarrollo de cáncer de mama pueden ser mayores de lo que actualmente se reconoce y documenta en la literatura.
Concluimos que la evidencia actual de los estudios de población femenina advierte contra la exposición excesiva a pesticidas. Esto se debe a que varios estudios sugieren un vínculo entre la exposición a un pesticida en particular y el riesgo de cáncer de mama. También observamos diferencias sustanciales en la dosis y el grado de exposición esperado entre poblaciones, y surgen datos epidemiológicos más sólidos en el contexto de poblaciones expuestas crónicamente a pesticidas en dosis más altas. Por lo tanto, destacamos la necesidad crítica de iniciativas educativas para minimizar el impacto del riesgo de cáncer de mama en las poblaciones femeninas que viven en granjas, especialmente en grupos que participan directamente en la manipulación y pulverización de pesticidas.
También advertimos que no se debe desestimar el posible impacto de los pesticidas nuevos y ampliamente utilizados en el riesgo de BC. Por ejemplo, el glifosato y la atrazina son los pesticidas más utilizados en todo el mundo, pero la información sobre sus impactos en el BC y otros resultados sigue siendo escasa. Además, el impacto de la exposición a mezclas de pesticidas a lo largo de la vida no está claro. Sugerimos que el biomonitoreo de los niveles de pesticidas en poblaciones específicas es de vital importancia. Además, el impacto de la exposición a pesticidas en subtipos específicos de BC y las transiciones entre subtipos (por ejemplo, luminal A a luminal B) sigue en gran parte sin abordarse. Por lo tanto, incluir información sobre los perfiles de los pacientes y el comportamiento del tumor sería de vital valor para medir el grado de exposición a pesticidas en el riesgo de BC.
Fondos
Carolina Panis cuenta con el apoyo de Fundação Araucária (Convocatoria 048/2021-PRPPG/Unioeste y 02/2022 ), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, Convocatoria 01/2019 ), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq subvenciones número 402364/2021-0 , 441017/2023-1 y 305335/2021-9 ). La investigación en el laboratorio de Lemos ha contado con el apoyo del NIEHS R01ES027981 y un Premio de Investigación de la Fundación Lemann en Brasil .
Declaración de contribución de autoría de CRediT
Carolina Panis: Redacción – revisión y edición, Redacción – borrador original, Visualización, Software, Recursos, Administración de proyectos, Metodología, Investigación, Adquisición de fondos, Análisis formal, Curación de datos, Conceptualización. Bernardo Lemos: Redacción – revisión y edición, Redacción – borrador original, Visualización, Supervisión, Software, Recursos, Administración de proyectos, Metodología, Investigación, Adquisición de fondos, Análisis formal, Curación de datos, Conceptualización.
Declaración de intereses en conflicto
Los autores no tienen conflictos que declarar.
Disponibilidad de datos
Todos los datos están disponibles en el manuscrito.
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Las evaluaciones regulatorias de pesticidas de la EPA de EE. UU. necesitan pautas más claras para considerar los tumores de las glándulas mamarias y otros efectos en las glándulas mamarias
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El disruptor endocrino clorpirifos promueve la migración, la invasión y el fenotipo de pluripotencialidad en cultivos tridimensionales de células de cáncer de mama e induce una amplia gama de vías implicadas en la progresión del cáncer.
M. Lasagna , C. Ventura , MS Hielpos , MN Mardirosian , G. Martín , N. Miret , A. Randi , M. Núñez , C. Cocca
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La toxicoproteómica revela que los pesticidas regulan negativamente las vías del TNF-α, IL-1β y del receptor de estrógeno en mujeres con cáncer de mama expuestas crónicamente
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Respuesta al daño del ADN somático y alteraciones de los genes de reparación homóloga y su asociación con la carga de variantes tumorales en pacientes con cáncer de mama con exposición ocupacional a pesticidas [la corrección publicada aparece en Front Oncol. 23 de septiembre de 2022;12:1014392]
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¿Es hora de reevaluar los estándares de seguridad actuales para los herbicidas a base de glifosato?
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LV Zárate , CA Pontillo , A. Español , NV Miret , F. Chiappini , C. Cocca , L. Álvarez , DK de Pisarev , ME Sales , AS Randi
La señalización de la angiogénesis en modelos de cáncer de mama es inducida por hexaclorobenceno y clorpirifos, ligandos pesticidas del receptor de hidrocarburos arílicos.
